SNAC——司美格鲁肽从注射到口服的助力装备

年撰写了一项健康人中都开展的Ⅱ期针灸试制，分别交予吗啡营养素B12都是本品（5mg）、吗啡营养素B12混和本品（5mg+100mg SNAC）及静脉注射营养素B12，结果显示，与都是本品相比，混和本品可提升3%的绝对脊椎动物依靠度，且未曾见到不良反应降低。再度于2014年批复将Cyanocobalamin/SNAC混和药物（甜味剂Eligen B12™）作为治疗营养素B12缺乏性贫血高血压的照护仿冒[5,6]。经历之以前的各种冒险，虽未曾似乎内涵上的获得成功开发新型吗啡处方，但为原先SNAC石膏吗啡处方的研制提供了一定信心，也打下了SNAC的耐用性基础。除了上述针灸试制外，SNAC的耐用性在针灸以前研究成果中都也开展了一些冒险：Riley等人对豚鼠开展了亚慢性吗啡SNAC神经毒素试制，见到在将近13周的整整内，针对试制豚鼠未曾捕捉到到不良反应的剂量水平(No observed adverse effect level, NOAEL)为1 g/kg/天，至少在降至2 g/kg/d的大剂量时显著降低死亡率[7]。在吗啡剂量高达1g/kg/天的妊娠豚鼠中都，检测其妊娠神经毒素，至少见到轻微的微重减轻，而这对后生母猫的生长不能影响，但死胎率略为攀升[8]。在≥1.8 g/kg/天剂量的猴子试制中都，部分出现肠胃排泄不稳定性，以外头痛和腹泻[9]。SNAC的耐用性上图表全都面在两项人微药代声学研究成果中都得到表明，分别是一项确立了相异程度病变损害的人会的试制[10]和一项确立相异程度肝机能损害的人会的试制[11]。试制结果捕捉到到在应用领域司美曼尼酪氨酸本品（含SNAC）的高血压，随着肝病变损害程度加重，SNAC的暴露量有降低趋向，但由于SNAC只是渗补倡导剂，其暴露量降低不被普遍认为有着针灸内涵，且数小时后肾脏中都检测不到SNAC，因此未曾产生SNAC的任何蓄积，也未曾捕捉到到与SNAC方面的任何不良反应的降低。因此我们普遍认为，司美曼尼酪氨酸本品中都的SNAC剂量对于人微（以外肝病变不全都的高血压）也是人身安全都的。根据以上针灸以前和针灸实验获得的耐用性上图表，按照美国食品和药物管理局关于食品和食品乙醇的法规定义，SNAC再度被原则上为一般算是的人身安全都(Generally recognized as safe, GRAS)乙醇。

三

玉汝于成——SNAC助力司美曼尼酪氨酸本品混合物获得成功

司美曼尼酪氨酸本品的混合物获得成功造就和SNAC的共同配制。以前贤我们不太可能详述了SANC作为渗补倡导剂发挥起到的确实有助于，而在司美曼尼酪氨酸本品的方面试制中都，我们又见到了SNAC全都新的催渗补有助于：SNAC倡导司美曼尼酪氨酸的单微化，使其渗补性愈来愈强。对于司美曼尼酪氨酸原子来说，在肠胃中都大多数司美曼尼酪氨酸以寡聚微的表现形式存在；而SNAC触发了含溶解本品的氢氧化钾极性的推移，削微了很低聚化所必需的奏请近岸相互起到。由于SNAC有着亲脂性，它必要地插补到肠胃黏膜的脂质中都，相反了碳水化合物外膜和蛋白质固有的连续性，进而影响脂质的生产成本[12]。对SD豚鼠的研究成果表明SNAC增强了肠胃黏膜线粒微对司美曼尼酪氨酸的线粒微内排泄，从而支持了SNAC倡导司美曼尼酪氨酸区域性线粒微河运的观点[13]。SNAC可在肠胃中都必要降低司美曼尼酪氨酸原子周围局部pH绝对值，阻止肠胃蛋白酶对多酪氨酸的分解，在脂质颗粒能用剂量梯度使司美曼尼酪氨酸投射肠胃黏膜后能吸收补血[13]。绝对值得一提的是通过对实验狗开展幽门结扎试制见到：结扎/未曾结扎狗交予司美曼尼酪氨酸本品给药后，血浆中都司美曼尼酪氨酸剂量相同，表明司美曼尼酪氨酸本品主要在肠胃内开展能吸收[13]。

小结：

对于司美曼尼酪氨酸本品，主要在肠胃内开展能吸收；而加补SNAC的起到主要以外：倡导司美曼尼酪氨酸单微化并倡导其区域性线粒微河运，下降时肠胃内局部PH进而降很低肠胃蛋白酶的分解（上图3）。再度，司美曼尼酪氨酸本品沦为了首个获得成功混合物的GLP-1RA吗啡药物，也是首个似乎内涵上的吗啡酪氨酸类固醇。

上图3. 司美曼尼酪氨酸本品肠胃内能吸收示意上图

领域专家破天荒：

王卫庆

杭州瑞金医院

吗啡多酪氨酸已慢慢地沦为多酪氨酸药物演进的未曾来趋向，尽管在此之以前至少有司美曼尼酪氨酸本品在国外获批主板，但其对酪氨酸类领域病患间接地的颠覆视觉效果足以让人欣喜。SNAC作为催渗补剂先行者吗啡多酪氨酸远景固然优势巨大，但应该可以复制司美曼尼酪氨酸本品的骄人常规赛至其他多酪氨酸类固醇还只能谨慎考虑。由于司美曼尼酪氨酸拥有愈来愈长半衰期，以及愈来愈低矮的治疗玻璃窗，为其人身安全都必要的针灸结果打下了核心内容。从Emisphere母公司20世纪的研制流程可见SNAC并非无所不在，我们只能愈来愈好地理解它的起到原理，从而为其找到愈来愈即使如此的使用桥段与愈来愈意味着的拍档药物。

注释

（上下向上可查询）1.Twarog, C., et al., Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10). Pharmaceutics, 2019. 11(2).2.Baughman, R.A., et al., Oral delivery of anticoagulant doses of heparin. A randomized, double-blind, controlled study in humans. Circulation, 1998. 98(16): p. 1610-5.3.Berkowitz, S.D., et al., Oral heparin administration with a novel drug delivery agent (SNAC) in healthy volunteers and patients undergoing elective total hip arthroplasty. J Thromb Haemost, 2003. 1(9): p. 1914-9.4.Mousa, S.A., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral heparin solid dosage form in healthy human subjects. J Clin Pharmacol, 2007. 47(12): p. 1508-20.5.Castelli, M.C., et al., Pharmacokinetics of oral cyanocobalamin formulated with sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate (SNAC): an open-label, randomized, single-dose, parallel-group study in healthy male subjects. Clin Ther, 2011. 33(7): p. 934-45.6.Smith, L., et al., Cyanocobalamin/Salcaprozate Sodium: A Novel Way to Treat Vitamin B12 Deficiency and Anemia. Journal of Hematology Oncology Pharmacy, 2016(02): p. 42-45.7.Riley, M.G., M.C. Castelli, and E.A. Paehler, Subchronic oral toxicity of salcaprozate sodium (SNAC) in Sprague-Dawley and Wistar rats. Int J Toxicol, 2009. 28(4): p. 278-93.8.Riley, M.G. and R.G. York, Peri- and postnatal developmental toxicity of salcaprozate sodium (SNAC) in Sprague-Dawley rats. Int J Toxicol, 2009. 28(4): p. 266-77.9.McCartney, F., J.P. Gleeson, and D.J. Brayden, Safety concerns over the use of intestinal permeation enhancers: A mini-review. Tissue Barriers, 2016. 4(2): p. e1176822.10.Granhall, C., et al., Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects with Renal Impairment. Clin Pharmacokinet, 2018. 57(12): p. 1571-1580.11.Baekdal, T.A., et al., Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment. J Clin Pharmacol, 2018. 58(10): p. 1314-1323.12.Brayden, D.J., J. Gleeson, and E.G. Walsh, A head-to-head multi-parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells. Eur J Pharm Biopharm, 2014. 88(3): p. 830-39.13.Buckley, S.T., et al., Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med, 2018. 10(467).

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（来源：《国际间乳癌》编辑部）

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